Cell：洞察阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默患病（AD）的推测至今已无论如何了一个多世纪，但一直是一个未预防，治疗或治愈的疾患病。基因及环境被认为是引致该患病的关键状况。其中的，髓系受体质2中的隐含接踵而来介导（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默患病比如说的基因。已对，华盛顿大学医学院的一项新深入研究得出结论，TREM2的长期性基因突变时会导致神经元中的的免疫受体质——小结缔组织受体质能量密度赤字。当这些受体质在能量密度积欠情况下工作时，它们未有效地清除受体黑斑的依靠，因而未人身安全神经元免受受体黑斑的损坏。β-淀粉样受体是一种弹性受体，它是神经元在行使正常基本功能时归因于的一种副产物。如果这些受体质未能被迅速清除，聚集构成黑斑纹，它就时会损坏附近的神经元。β-淀粉样受体黑斑纹是阿尔茨海默患病的主要生化特征之一。该深入研究的资深原作者Marco Colonna客座教授时说，“每个人都有一些受体黑斑，但这些小结缔组织受体质的社会活动能直接影响黑斑纹对神经元的损坏素质。”如果小胶受体质基本失常，神经元就时会加速神经退化的过程。如果这些受体质基本功能来得强盛，神经元就可以延迟这个过程。”这项深入研究结果得出结论，如果能让小结缔组织受体质保持能量密度充沛，那么我们就并不需要提高神经损坏，预先阻止老年痴呆症病症境遇认知衰退。这项深入研究发表在8月10日的Cell期刊上。照片来源不明：Cell能量密度积欠的小结缔组织受体质自噬被介导小结缔组织受体质是神经元中的的实习生，它们吞噬并破坏被害的受体质，微生物和分子碎片。Colonna和他的同僚之前的深入研究从未得出结论，正常的小结缔组织受体质并不需要包围受体黑斑，遏制损坏区域。然而，不足TREM2的果蝇的小结缔组织受体质未完成这些基本功能，它们时会惟有受体黑斑来得广泛地扩散并损坏神经元。为了核实为何携带某种TREM2基因突变的小结缔组织受体质未完成自己的职责，Colonna、研究工作深入研究技术人员Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及同僚们构建了不免归因于淀粉样黑斑和敲除TREM2的果蝇。当深入研究技术人员在显微镜下捕捉到小结缔组织受体质时，他们推测这些受体质内归因于了大量的自噬腺泡（autophagic vesicles），这些自噬精神状态广为人知的小结缔组织受体质正在消化自身的受体质。结合新陈代谢组学和RNADNA，深入研究技术人员推测这种精神状态自噬与mTOR波形闭环缺陷有关，而mTOR波形闭环能直接影响ATP技术水平和多肽简而言之，这意味着小结缔组织受体质的能量密度库存将要耗尽。几周，深入研究技术人员捕捉到了携带了长期性TREM2基因突变的老年痴呆症病症尸检的小结缔组织受体质。这些受体质的自噬系统比方说被过份介导。在AD框架果蝇（5XFAD）中的，局限性TREM2时会使自噬精神状态广为人知。照片来源不明：Cell为小结缔组织受体质供能，恢复其吞噬基本功能深入研究技术人员推测，如果TREM2不足导致了能量密度匮乏，那么为小结缔组织受体质缺少额外的能量密度只不过能时会恢复它们的工作潜能。深入研究技术人员用一种能量密度丰富的阴离子——Cyclocreatine检视果蝇小结缔组织受体质，果然推测这些小结缔组织受体质重新包围了淀粉样受体黑斑纹。为了检验这种阴离子是否能提高活体神经元的损坏，深入研究技术人员给敲除TREM2的果蝇喂食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果推测，在喂食Cyclocreatine的果蝇的神经元中的，小结缔组织受体质包围受体黑斑，神经元损坏显着提高。Ulland时说：“如果你补充小结缔组织受体质的新陈代谢潜能，你可以提高很多损坏。这得出结论，小结缔组织受体质需要状态较差才能检视这些对神经元的担忧。”能量密度补充（+cyclocr）可以人身安全Trem敲除的AD框架果蝇的神经元。（金色：淀粉样受体黑斑。红色：小结缔组织受体质）照片来源不明：Cell寻找具有类似Cyclocreatine基本功能的杂质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些阴离子与心脏患病、肾脏疾患病和新陈代谢问题有关。深入研究技术人员从未开始评估其他并不需要支持能量密度新陈代谢，同时又没有Cyclocreatine副作用的阴离子。Colonna时说：“我们强烈谴责去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，时会有十分严重的安全性。”TREM2是小结缔组织受体质上的一种内层介导，它的基因突变增加了患老年痴呆症的安全性，这得出结论基本功能齐全的小结缔组织受体质在神经元抵御疾患病的潜能中的起着关键作用。Colonna时说：“我们正在试图核实能否让小结缔组织受体质过近乎广为人知从而使它们的基本功能比正常情况下来得强盛。如果只能恢复正常基本功能，那么小结缔组织受体质治疗只时会对那些小结缔组织受体质存在缺陷的人有用。但是如果能使小结缔组织受体质过份广为人知，这种疗法只不过对每个人都有用。这是一种有趣的可能性。”原始引自;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.